Главная » 2014 » Август » 31 » Скачать Структурные изменения молекулы ДНК, индуцированные ее взаимодействием с ионами металлов и металлоорганическими соединениями. бесплатно
22:13
Скачать Структурные изменения молекулы ДНК, индуцированные ее взаимодействием с ионами металлов и металлоорганическими соединениями. бесплатно
Структурные изменения молекулы ДНК, индуцированные ее взаимодействием с ионами металлов и металлоорганическими соединениями
Диссертация
Автор: Богданов, Алексей Александрович
Название: Структурные изменения молекулы ДНК, индуцированные ее взаимодействием с ионами металлов и металлоорганическими соединениями
Справка: Богданов, Алексей Александрович. Структурные изменения молекулы ДНК, индуцированные ее взаимодействием с ионами металлов и металлоорганическими соединениями : диссертация кандидата физико-математических наук : 02.00.06 Санкт-Петербург, 2004 199 c. : 61 04-1/1089
Объем: 199 стр.
Информация: Санкт-Петербург, 2004
Содержание:
ГЛАВА СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ МОЛЕКУЛЫ ДНК С КООРДИНАЦИОННЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ ПЛАТИНЫ И ДВУХВАЛЕНТНЫМИ ИОНАМИ В РАСТВОРЕ
§11 Структура молекулы ДНК
§12 Взаимодействие молекулы ДНК с двухвалентными ионами металлов
§13 Взаимодействие молекулы ДНК с координационными соединениями платины
§14 Разветвленные структуры нуклеиновых кислот
ГЛАВА МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ
§21 Низкоградиентная вискозиметрия
§22 Динамическое двойное лучепреломление
§23 Атомная силовая микроскопия
§24 Динамическое рассеяние света
§25 Флуоресцентная микроскопия
§26 Спектральные методы
§27 Материалы
ГЛАВА СПЕЦИФИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДНК РАЗЛИЧНЫХ ИЗОМЕРОВ И МОДИФИКАЦИЙ КООРДИНАЦИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПЛАТИНЫ
§31 Применение методов прямого наблюдения для изучения конформационных изменений молекулы ДНК в результате ее комплексообразования с цис-ДДП и транс-ДДН в растворе
§32 Исследование комплексов молекулы ДНК с двуядерными соединениями двухвалентной платины
ГЛАВА ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ МИГРАЦИИ ВЕТВЕЙ РАЗВЕТВЛЕННЫХ СТРУКТУР НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
§41 Структурные особенности четырехсторонних разветвлений ДНК в присутствии двухвалентных ионов
§42 Динамика поведения и миграции ветвей подвижных четырехсторонних разветвлений ДНК в реальном времени
Введение:
Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) является универсальным носителем генетической информации высших организмов. В настоящее время известно, что механизм действия ряда лекарственных препаратов обусловлен их взаимодействием с молекулой ДНК в клетке. К таким соединениям, например, относятся некоторые противоопухолевые препараты. Наиболее широко используемым в медицинской практике неорганическим противоопухолевым препаратом является цис-дихлордиамминплатина (цисДДП). Однако чрезвычайно высокая противоопухолевая активность препарата, обусловленная блокированием процессов деления клетки, сопровождается серьезными побочными эффектами, суш;ественно ограничивающими клиническое использование цис-ДДП. Поиск аналогов цис-ДДП из числа координационных соединений платины на основе анализа влияния их структурных особенностей на характер взаимодействия с молекулой ДНК, определяющий противоопухолевые свойства препаратов этого класса, является актуальной задачей. Изучение подобных взаимодействий в условиях реальных биологических систем весьма затруднено. Поэтому, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в последнее время в понимании механизма действия цис-ДДП, окончательно вопрос о причинах противоопухолевой активности препаратов платины не решен. Проводимые в работе исследования комплексообразования координационных соединений платины с ДНК в модельных системах, представляющих собой водно-солевые растворы, могут служить простым и эффективным способом изучения молекулярных основ терапевтического действия противоопухолевых препаратов этого класса.Результаты, полученные при сравнении модификации ДНК в растворе новыми соединениями платины с результатом действия известных противоопухолевых препаратов и их неактивных аналогов могут быть использованы для первоначального отбора перспективных соединений.Интересно отметить, что действие противоопухолевых соединений платины основано именно на подавлении процесса репликации.Сказанное выше свидетельствует об актуальности темы предлагаемой работы и практической значимости выполненных исследований.Используемые в работе соединения платины были синтезированы в Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии. В СПбХФА на протяжении многих лет проводятся работы по синтезу новых потенциальных противоопухолевых препаратов на основе платины. В последнее время большой интерес вызывают двуядерные комплексы платины триаминового типа. Они показывают хорошую эффективность в предварительных биологических экспериментах. Важным обстоятельством является возможность их применения после курса лечения цис-ДДП. В работе исследованы комплексы ДЬЖ с рядом новых двуядерных соединений платины, содержащих общий ароматический лиганд.Целью диссертационной работы является определение конформационных изменений молекулы ДНК при ее взаимодействии с новыми двуядерными и моноядерными координационными соединениями двухвалентной платины, сравнение их действия на уровне модельных систем с результатами, полученными для известных противоопухолевых препаратов и их неактивных аналогов, для изучения влияния структурных особенностей соединений платины и выявления роли определенных атомных групп в процессе формирования биологически значимых комплексов; анализ влияния ионов двухвалентных металлов на структуру и стабильность образующихся при репликации, транскрипции и гомологичной генетической рекомбинации четырехсторонних разветвлений ДНК. Научная новизна работы состоит в том, что в работе впервые исследуются новые двуядерные соединения двухвалентной платины, содержащие пиразин и цитозин, проводится сравнение их действия с аналогичными моноядерными комплексами. Впервые применяются методы флуоресцентной микроскопии и динамического рассеяния света для определения конформационных изменений молекулы ДНК, вызванных ее взаимодействием с координационными соединениями платины. Впервые используется метод атомной силовой микроскопии в применении к подвижным четырехсторонним разветвлениям ДНК при изучении динамики их поведения в реальном времени.Результаты работы докладывались и обсуждались на конференциях и симпозиумах: международных конференциях "DNA Conformation, Modification and Recognition in Biomedicine", 2000 (Брно, Чехия); "Фармация в XXI веке: инновации и традиции", 1999 (С.-Петербург); Европейском биофизическом конгрессе, 2000 (Мюнхен, Германия); 2 съезде биофизиков России, 1999 (Москва); VII Международном Черняевском совещании по химии, анализу и технологии платиновых металлов, 2001 (Москва); III Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры-2004», 2004 (Москва).Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 198 страницах, содержит 96 рисунков, 6 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 258 наименований.Основные результаты диссертации опубликованы в работах: 1. Касьяненко Н.А., Богданов А.А., Дефрене С, Взаимодействие молекулы ДНК с координационными соединениями платины и кобальта в растворе, Биофизика, 2002, т.47, вып.З, с. 449.2. Касьяненко Н.А., Айа Э.Э.Ф., Богданов А.А., Космотынская Ю.В., Яковлев К.И., Сравнение комплексообразования ДЬЖ с противоопухолевым препаратом цис-ДДП и биядерным соединением двухвалентной платины, содержащим пиразин, Молекулярная биология, 2002, 36, 4, с. 1.3. Касьяненко Н.А., Богданов А.А., Космотынская Ю.В., Спевак В.Н., Комплексы ДЬЖ с соединениями двухвалентной платины в присутствии диметилсульфоксида, Ж. физической химии, 2002, 76, 11, с. 2043.4. Касьяненко Н.А., Абрамчук С, Благодатских И.В., Богданов А.А., Галлямов М.О., Кононов А.И., Космотынская Ю.В., Ситникова Н.Л., Хохлов А.Р., Изучение комплексообразования молекулы ДНК с координационными соединениями платины, Высокомолекулярные соединения, 2002, А, 45, 10, с.5. Lushnikov A.Y., Bogdanov А., Lyubchenko Y.L., DNA recombination: Holliday junctions dynamics and branch migration., J. Biol. Chem., 2003, 278(44), p.6. Касьянеко H.A., Айа Э.Э.Ф., Богданов A.A., Яковлев К.И., Изучение взаимодействия молекулы ДНК с координаационными соединениями платины в растворе как способ исследования молекулярного механизма действия противоопухолевых препаратов. Фармация в XXI веке: инновации и традиции, Междунар. конфер., -Петербург, СПХФА 1999, с. 160.7. Kasyanenko N., Haya E.E.F., Bogdanov A., Zanina A., DNA Conformation in Complexes with the Coordination Compounds, Journal of Biosciences, 1999, v.24,s.l,p.90.8. Касьянеко H.A., Айа Э.Э.Ф., Богданов A.A., Яковлев К.И., Комплексы ДЬЖ с двуядерными соединениями Pt(II) и Pt(IV), проявляющими противоопухолевую активность, Тезисы докладов 2 съезда биофизиков России, Москва, 1999, т.2, с.120.9. N.A. Kasyanenko, E.E.F. Haya, А. Bogdanov, К. Yakovlev, Studies of cis- and trans-DDP competition for the binding position on DNA, Materials of International Conference on DNA Conformation, Modification and Recognition in Biomedicine, 2000, Brno, p. 27. lO.N.A. Kasyanenko, E.E.F. Haya, A. Bogdanov, K. Yakovlev, DNA interaction with Pt(II) and Pt(IV) compounds. Materials of International Conference on DNA Conformation, Modification and Recognition in Biomedicine, 2000, Brno, p. 34. ll.N. Kasyanenko, A. Bogdanov, Yu. Kosmotynskaia, K. Yakovlev, Investigation of the influence of dimethilsulphoxide on the DNA interaction with Pt(II) compounds in solution, European Biophysics Journal with Biophysics Letters, III European Biophys. Congr., Munchen, 2000, p. 41.12.Айа Э.Э.Ф., Богданов A.A., Сморыго B.B., Взаимодействие ДНК с препаратами Pt(II) и Pt(IV) , проявляющими противоопухолевую активность, Тезисы докладов Конференции студентов и аспирантов, Россия, СанктПетербург, 2000, с. 1.1 З.Богданов А.А., Космотынская Ю.В., Влияние диметилсульфоксида на конформацию молекулы ДНК в растворе и ее взаимодействие с координационными соединениями двухвалентной платины. Тезисы докладов Конференции студентов и аспирантов, Россия, Санкт-Петербург, 2000, с. 11.14.Касьяненко Н.А., Богданов А.А., Космотынская Ю.В., Спевак В.Н., Взаимодействие молекулы ДЬЖ с координационными соединениями платины в присутствии диметилсульфоксида, Тезисы докладов XVII Международного Черняевского совещания по химии, анализу и технологии платиновых металлов, Москва, 2001 г., с. 58.15.Касьянеко Н.А., Айа Э.Э.Ф., Богданов А.А., Яковлев К.И., Исследование конкуренции между цис- и транс-дихлордиаминоплатиной за позицию связывания на молекуле ДНК., Тезисы докладов открытого семинара кафедры молекулярной биофизики физического факультета СПбГУ, СанктПетербург, 2001, с. 35.16.Касьяненко Н.А., Богданов А.А., Космотынская Ю.В., Спевак В.Н., Взаимодействие молекулы ДНК с соединением двухвалентной платины, содержащим диметилсульфоксид, Тезисы докладов открытого семинара кафедры молекулярной биофизики физического факультета СПбГУ, СанктПетербург, 2001, с. 36.П.Касьяненко Н.А., Богданов А.А., Космотынская Ю.В., Айа Э.Э.Ф., Исследование комплексов ДНК с двуядерным координационным соединением двухвалентной платины. Тезисы докладов открытого семинара кафедры молекулярной биофизики физического факультета СПбГУ, СанктПетербург, 2001, с. 39.18.Касьяненко Н.А., Сморыго В.В., Богданов А.А., Копышев A.M., Айа Э.Э.Ф., Протонирование молекулы ДНК в присутствии ионов металлов, координационных соединений платины и поликатионов. Тезисы докладов открытого семинара кафедры молекулярной биофизики физического факультета СПбГУ, Санкт-Петербург, 2001 , с. 45.19.Богданов А.А., Яковлев К.И., Касьяненко Н.А.,Комплексы молекулы ДНК с биядерными координационными соединениями платины(11). Тезисы докладов III Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры-2004», Москва, 2004, с. 215.
