Главная » 2014 » Июль » 30 » Скачать Применение металлсодержащих реагентов в реакциях арилирования. Методологии модификации кумаринов. Федоров, Алексей Юрьевич бесплатно
04:28
Скачать Применение металлсодержащих реагентов в реакциях арилирования. Методологии модификации кумаринов. Федоров, Алексей Юрьевич бесплатно
Применение металлсодержащих реагентов в реакциях арилирования. Методологии модификации кумаринов
Диссертация
Автор: Федоров, Алексей Юрьевич
Название: Применение металлсодержащих реагентов в реакциях арилирования. Методологии модификации кумаринов
Справка: Федоров, Алексей Юрьевич. Применение металлсодержащих реагентов в реакциях арилирования. Методологии модификации кумаринов : диссертация доктора химических наук : 02.00.03 / Федоров Алексей Юрьевич; [Место защиты: Институт органической химии] Москва, 2008 325 c. :
Объем: 325 стр.
Информация: Москва, 2008
Содержание:
Введение
Глава 1 Современные синтетические подходы к созданию Аг-С, Ar-О и
Ar-N связей
11 Реакции арилирования: от эпохи Ульмана к нашим дням — краткий исторический экскурс
12 Реакции восстановительного сочетания с участием арильных производных непереходных элементов
121 Реакции С-арилирования с участием арильных производных непереходных элементов в присутствии оснований
122 Некоторые особенности механизмов реакций С-арилирования с участием арильных производных висмута и свинца
123 Реакции N-, О- и S-арилирования с участием арильных производных непереходных элементов
124 Некоторые особенности реакций С-, О- и N-арилирования
125 Природа стадии сочетания лигандов
13 Образование Аг-С и Аг-Гетероатом с применением методов металлокомплекспого катализа
131 Образование Ar-C (sp или sp) связей с использованием палладиевых и никелевых катализаторов:
132 Каталитические методы образование связей С-Гетероатом с участием мягких металл-не-содержащих нуклеофилов
Обсуждение результатов
Глава 2 Влияние 0/7Ш0-замещения арильных фрагментов на закономерности реакций восстановительного сочетания с участием арильных производных висмута и свинца
21 Применение нового поколения внутримолекулярных радикальных ловушек, для установления соотношения вкладов радикального и гетеролитического путей образования продуктов сочетания
22 Изучение влияния моно- и ди-орто-замещепия арильных фрагментов в производных Bi(V) на их реакционную способность в реакциях C-, N- и О-арилирования
221 Синтез арильных оршо-замещенных производных Bi(V)
222 Реакции С-арилирования с участием арильных орто-замещенных производных Bi(V)
223 Реакции О- и N-арилирования, катализируемые солями меди с участием арильных о/гао-замещенных производных Bi(V)
23 Реакции арилирования с участием несимметричных дихлоридов триарилвисмута типа Ar!n Ar2(3n)BiCl2
231 Синтез производных Ar nPh(3n)BiX2
232 Реакции С-арилирования с участием дихлоридов триарилвисмута Ar'nPh^njBiCh
233 Квантово-химические расчеты реакций С-арилирования с участием висмуторганического реагента АгРЬгВЮЬ
234 Реакции арилирования с участием несимметричных диацетатов триарилвисмута типа Ar'n Ar2(3n)Bi(OAc)2
Глава 3 Изучение влияния заторможенного псевдовращепия в 97 координационной сфере висмута и сурьмы на реакционную способность висмут- и сурьмаорганических производных в реакциях С-, О- и N-арилирования
31 Изучение реакционной способности мостиковых производных висмута(У) в реакциях С-, N- и О-арилирования
32 Реакции С-арилирования с участием производных Bi(V), содержащих хиральные заместители
321 Синтез хиральных ацилатов и/или камфорсульфонатов трифенил- и фснил-2'Т-бифенилвисмута
322 Реакции арилировапия енолизующихся субстратов с применением производных пятивалентного висмута содержащих хиральные фрагменты
33 Реакции арилировапия с участием производных Bi(V) и Sb(V), содержащих мостиковые уходящие группы
Глава 4 Биологическая активность некоторых производных кумарина и их изоструктурных аналогов
Некоторые особенности терминологии
41 Биологическая активность пиранокумаринов, фуранокумаринов и их аналогов
411 Пирано- и фуранокумарины как потенциальные терапевтические агенты для лечения нейродегенеративных заболеваний
412 Пирано- и фуранокумарины как противоопухолевые агенты
413 Физиологическая активность аналогов пирано- и фуранокумаринов
42 Противоопухолевая активность природных неофлавоноидов и их аналогов
Глава 5 Синтез природных флавоноидов и их аналогов с применением реакций восстановительного сочетания и каталитического кросс-сочетания
51 Синтез бензопиранокумаринов
511 Диацетат трис[2-(хлорметил)фенил]висмута как новый реагент в синтезе бензопирановых производных
512 Синтез бензопирановых производных с применением полифункциональных арильных триацетатов свинца
513 Оптимизация условий реакций триацетатов 2-(галогенметил)арилсвинца с природными 4-гидроксикумаринами
514 Разработка стратегии введения полиметокси и/или полигидроксисодержащих бензопирановых фрагментов в енолизующиеся органические субстраты
515 Изучение биологической активности соединений 275-280
52 Разработка новых стратегий синтеза изохинолиновых производных
521 Синтез (азидометил)фенилбороновых кислот
522 Разработка новой стратегии синтеза изохинолиновых производных с применением реакций восстановительного сочетания с участием полифункциональных триацетатов арилсвинца
53 Реакции восстановительного сочетания с участием свинецорганических арилирующих агентов в синтезе лактонов
54 Висмуторганические соединения как источник арильных групп с электронодонорными заместителями в реакциях С-, О- и N-арилирования
55 Синтеза 4-гетероарил-замещенных кумаринов с использованием каталитической реакции Сузуки
551 Изучение биологической активности соединений 349-353
56 Синтез полиметоксизамещенных 4-аминокумаринов на основе трифлатов кумаринов и их активность по отношению к клеточным линиям рака молочной железы HBL100
57 N-Фенилирование производных азолов с парименением системы диацетат трифенилвисмута / диацетат меди
Глава 6 Экспериментальная часть
61 Физико-химические методы исследования
62 Описание синтезов, полученных в работе соединений
Выводы
Введение:
Настоящая работа посвящена синтезу различных типов флавоиоидных производных введением в полиметокси-содержащий кумариновьтй скелет замещенных арильных фрагментов с целью получения соединений обладающих противоопухолевой активностью.
Актуальность этого направления обусловлена рядом причин. В 2003 г Ж.-П. Фине и В. Пейро1 были получены первые два представителя 4-арилкумаринов, проявляющих высокую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам человека, сопоставимую с таковой для таксола, таксотера и комбретастатина -одними из самых эффективных противоопухолевых агентов, применяемых в современной медицине.2' 3 Тремя годами позже, этими же исследователями установлено, что новые кумариновые агенты обладают схожим с таксолом и комбретастатином механизмом противоопухолевого действия.4 При этом обращает" на себя внимание несравненно большая синтетическая доступность 4-арилкумаринов по сравнению с производными таксола, завоевавшими в последние полтора десятилетия значительный сегмент фармацевтического рынка. Так, один из методов получения таксола, реализованный К.К. Николау, предполагает проведение порядка сорока стадий синтеза!!!
Изоструктурные аналоги 4-арилкумаринов - природные 3-арилкумарины и изофлавононы обладают более скромной противоопухолевой активностью, но 7 проявляют свойства чрезвычайно эффективных антиоксидаптов/"
Выделенные за последние 6-8 лет из природных источников более сложные молекулы, содержащие кумариновьтй скелет - бензопирано-, бензофурано- и индолокумарины, проявляют широкий спектр интересных биологических свойств, включающий высокую противоопухолевую активность по отношению к раковым клеткам, обладающим множественной лекарственной устойчивостью,8"10
11 12 антивирусные свойства, в том числе анти-ВИЧ активность, ' а также способность обратимо ингибировать ацетилхолинэстеразу. Последнее свойство важно для лечения ряда нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера.13'14
На основании этих данных в качестве объектов, способных проявлять противоопухолевые свойства, нами выбраны несколько типов молекул содержащих кумариповый скелет: 4-гетерилкумарины, 4-аминокумарины, 3-арилкумарины, а также тетрациклические [4,3-е] бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумарипы. Синтез этих производных предполагает модификацию положений «3» и «4» кумаринового скелета.
Нами показано, что для введения гетерильных и аминных заместителей в положение «4» кумаринового скелета эффективными оказались каталитические реакции Сузуки - Мияура, каталитическое аминирование, а также реакции присоединения-элиминирования между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и гетерилбороновыми кислотами и различными аминами соответственно.
С другой стороны, функционализация положения «3» кумаринового скелета оказалась более сложной задачей. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в металлокомплексном катализе за последние 20 лет, каталитические методологии пока не способны стать инструментом органической химии, применяемым для решения всех существующих синтетических задач. Поэтому для арилирования в положение «3» 4-гидроксикумаринов нами использована методология, предполагающая применение висмут- и свинецорганических реагентов. Реакции образования связей Аг-С и Аг-Гетероатом с участием арильиых производных непереходных элементов сформировались в отдельное направление в пост-Ульмановской химии в 80-х годах двадцатого века. В 1980 г Нобелевским Лауреатом Д.Х.Р. Бартоном были открыты реакции С-арилировапия фенолов и енолизующихся субстратов с применением висмуторганических соединений в присутствии органических оснований.15 Тремя годами позже на кафедре органической химии Горьковского (Нижегородского) государственного университета проф. В.А. Додоновым были обнаружены реакции К- и О-арилирования алифатических и ароматических аминов, а также спиртов и фенолов диацилатами триарилвисмута в присутствии каталитических количеств солей
1 (л 17 меди. ' Эта реакция впоследствии получила название конденсации Бартона —
Додонова.
Позднее в развитии этой области органического синтеза значительный вклад внесли ученики Д. Бартона - Ж.-П. Фине (Франция), Д.Т. Пинхе (Австралия), Д.М.Х. Доннелли (Ирландия), ученик В.А. Додонова - A.B. Гущин (Россия), а в начале нашего века Д.М.Т. Чан и П. Лам (США).
К настоящему времени в реакциях арилирования используют производные более чем десяти непереходных элементов (Bi, Pb, В, I, S, Se, Те, Sb, Р, Tl, Si и Sn), однако их способность выступать в качестве агентов в реакциях С-, О-, N-, S- и Se-арилирования зависит от многих факторов, определяющих механизм этих трансформаций. Все эти процессы объединены общим термином «Реакции восстановительного сочетания» (Reductive Coupling Reactions) или «Реакции сочетания с участием гетероатомных производных» (Ligand Coupling with Heteroatomic Compounds).19
Принимая во внимание, что самые разнообразные арильные фрагменты присутствуют в скелете огромного количества природных соединений, находящих применение в фармакологии, медицине, сельском хозяйстве и в парфюмерной промышленности, и что полиароматические соединения могут обладать уникальными физическими характеристиками, такими как проводимость, полупроводимость, диэлектрические, люминесцентные и оптические свойства, разработка новых методологий реакций арилирования с применением концепции восстановительного сочетания представляет значительный фундаментальный и практический интерес.
Несмотря на то, что реакции сочетания с участием гетероатомных производных имеют 20-летнюю историю, их применение для синтеза сложных природных соединений потребовало проведения глубоких и систематических исследований закономерностей этих процессов. Поэтому в первой части работы, выполненной в сотрудничестве кафедры органической химии Нижегородского университета с лабораторией проф. Ж.-П. Фине (Франция) было детально изучено влияние стерических и электронных факторов, а также заторможенного псевдовращения в координационных сферах атомов висмута и свинца на эффективность и селективность процессов арилирования. Был изучен вопрос, вызывавший серьезные дискуссии в 80-х годах двадцатого века, является ли образование продуктов арилирования следствием радикального или согласованного сочетания в координационной сфере гетероатома.
Проведенные систематические исследования механизмов и закономерностей реакций восстановительного сочетания, а также изучение влияния орто-заместителей в ароматических фрагментах арилирующих агентов на селективность арилирования позволили предложить эффективные арилирующие системы для фупкционализации 4-гидроксикумаринов в положение «3» кумаринового скелета. Были созданы новые полифункциональные висмут- и свинецорганические реагенты, содержащие одновременно два реакционных центра в ароматической группе элементорганического производного: один в unco-, а второй в орто-положении по отношению к непереходному элементу. Предложенные реагенты позволили синтезировать бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумарины с применением методологий, предполагающих проведение 3-4 one-pot стадий синтеза:
1) получение in situ висмут- или свинецорганического реагента;
2) арилироваиие органического субстрата (участие первого реакционного центра);
3) стадия аннелирования, проходящая благодаря трансформации функциональной группы, находящейся в орто-положении внедренного в положение «3» кумаринового скелета ароматического фрагмента (участие второго реакционного центра).
Следует отметить, что несколько из полученных нами производных кумарина демонстрируют хорошую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам.
Таким образом, основные цели работы включают следующие аспекты:
• Поиск наиболее эффективных методологий арилирования с применением арильных производных висмута и свинца.
• Применение реакций арилирования с участием висмут и свинецорганических реагентов, каталитических реакций кросс-сочетания в синтезе новых флавоноидных производных, проявляющих противоопухолевую активность.
Следующие основные результаты работы составляют ее научную и практическую ценность.
Для изучения механизмов реакций восстановительного сочетания предложена внутримолекулярная радикальная ловушка нового поколения -триацетат 2-(3,3-дифенилпропен-2-илокси)фенилсвинца. Результаты, полученные при изучение реакционной способности этого свинецорганического реагента, исключают возможность протекания реакций С- и N-арилирования с участием ар ильных триацетатов свинца по механизму радикального сочетания.
Синтезирован ряд новых оптически активных производных Bi(V). Получен первый пример энантиоселективного арилирования прохиральных органических субстратов с участием висмуторганических производных.
Показано, что opwo-заместители в ароматических фрагментах висмуторганических арилирующих агентах оказывают значительное влияние на эффективность и селективность процессов С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов, фенолов и аминов.
Впервые показано, что арильные производные Bi(V) являются эффективными реагентами в реакциях арилирования для переноса на органический субстрат сильно-электроно-донорных ароматических фрагментов. При использовании в качестве арилирующих агентов диацетатов и дихлоридов трис(полиметоксиарил)висмута продукты С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов и аминов были выделены с высокими выходами.
Созданы новые полифункциональные арилирующие агенты, содержащие в о/?я70-положении арильпого фрагмента висхмут- и свинецорганического реагента легко функционализируемые хлор(или бром)метильныс, азидометильные, метоксиметоксиметильные и метоксикарбопильные фрагменты. Применение этих реагентов позволило синтезировать ряд новых 3-арилзамещснных кумаринов, а также тетрациклических бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумаринов с применением каскадных методологий (3-4 one-pot стадий синтеза). Предложенный метод позволяет получать все вышеуказанные производные с хорошими -высокими выходами.
Синтезирован ряд новых 4-гетсрилкумаринов с применением каталитической реакции Сузуки - Мияура между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими гетерилбороновыми кислотами. Все 4-гетерилкумарины были выделены с высокими - количественными выходами.
Синтезирован ряд новых 4-аминокумариновкумаринов по реакциям каталитического аминирования или присоединения-элиминирования между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими аминами. Все 4-аминокумарины получены с высокими - количественными выходами.
Исследована противоопухолевая активность ряда флавоноидпых производных. Найдено несколько новых производных кумарина, проявляющих высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам рака молочной железы человека HBL100.
В результате проведенных исследований синтезировано более 180 новых органических и элементорганических производных. Для идентификации полученных соединений использован арсенал современных физико-химических методов, включающий УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопию, масс-спектрометрию, метод РСА.
По результатам диссертационной работы опубликовано 20 статей и 14 тезисов докладов. Материалы диссертации докладывались на VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999 .г), международной конференции «Новые подходы в координационной и металлоорганической химии. Взгляд из 21 века» (Нижний Новгород, 2002 г), международном симпозиуме -мемориале М. Вольпина «Современные тенденции в металлоорганической и каталитической химии» (Москва, 2003 г), XVII Д.И. Менделеевском конгрессе (Казань, 2003 г), международном конгрессе «Третья Марсельская конференция по органической химии (RCOM 3)» (Марсель, Франция, 2004 г), международной конференции «Современные тенденции в металлоорганической и полимерной химии» (Москва, 2004 г), международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г), международной конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов ХАГ-2006» (Харьков, Украина, 2006 г), а также на 15-th European Symposium on Organic Chemistry (Дублин, Ирландия, 2007 г).
Отдельные части работы выполнены при финансовой поддержке грантов КЦФЕ PD02-1.3-443 (2002-2004 гг), РФФИ № 02-03-33021 (2002-2004гг), РФФИ №
06-03-32772 (2006-2008 гг), INTAS YSF 2002-122 (2003г), INTAS № 03-514915 (2004-2006 гг), ФЦП (2007-3-1.3-22-01-584), стипендии PECO-NEI (1997-1998 гг) для постдокторской стажировки от правительства Республики Франция (Minist?re Fran?ais de l'Education Nationale, de Enseignement Sup?rieur et de la Recherche) и контракта с национальным центром научных исследований Франции (2000 г) (Charge de Recherche Associe au CNRS).
Диссертация изложена на 326 страницах, состоит из введения, 6 глав, выводов и списка литературы. Она содержит 29 таблиц, 53 рисунка, 71 схем. Библиографический список насчитывает 419 наименования.
