Главная » 2014 » Август » 23 » Скачать Пре- и посткондиционирование как способа защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения (экспериментальное бесплатно
04:21
Скачать Пре- и посткондиционирование как способа защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения (экспериментальное бесплатно
Пре- и посткондиционирование как способа защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения (экспериментальное исследование)
Диссертация
Автор: Галагудза, Михаил Михайлович
Название: Пре- и посткондиционирование как способа защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения (экспериментальное исследование)
Справка: Галагудза, Михаил Михайлович. Пре- и посткондиционирование как способа защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения (экспериментальное исследование) : диссертация доктора медицинских наук : 14.00.16 / Галагудза Михаил Михайлович; [Место защиты: ГОУДПО "Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования"] - Санкт-Петербург, 2007 - Количество страниц: 250 с. 33 ил. Санкт-Петербург, 2007 283 c. :
Объем: 283 стр.
Информация: Санкт-Петербург, 2007
Содержание:
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
11 Современные данные об основных механизмах ишемического пи реперфузионного повреждения сердечной мышцы
111 Патогенез ишемического повреждения миокарда
112 Механизмы острого реперфузионного повреждения миокарда
12 Общая характеристика способов защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения
121 Терапевтическая кардиопротекция
122 Профилактическая кардиопротекция
13 Механизмы реализации различных вариантов прекондиционирования миокарда
131 Локальное ишемическое прекондиционирование
132 Дистантное ишемическое прекондиционирование
133 Фармакологическое прекондиционирование —
134 Метаболическое прекондиционирование
135 Прекондиционирование с помощью физических факторов —
14 Ишемическое посткондиционирование миокарда и его потенциальные механизмы —
15 Клиническое использование различных вариантов прекондиционирования и посткондиционирования миокарда
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
21 Экспериментальные модели ишемии-реперфузии миокарда
211 Моделирование регионарной ишемии-реперфузии миокарда на анестезированных животных in vivo
212 Моделирование регионарной и глобальной ишемииреперфузии на изолированном сердце, перфузируемом по Лангендорфу
22 Методы воспроизведения пре- и посткондиционирования
221 Локальное и дистантное ишемическое прекондиционирование
222 Фармакологическое прекондиционирование
223 Метаболическое прекондиционирование (аллоксановая модель сахарного диабета типа) —
224 Прекондиционирование с помощью физических факторов (ультразвук, локальная гипертермия)
2241 Исследование пространственного распределения ультразвука и его влияния на интактное сердце
2242 Методика прекондиционирования с помощью ультразвука и локальной гипертермии
225 Ишемическое посткондиционирование миокарда
23 Методы оценки кардиопротективной эффективности пре— и посткондиционирования
231 Методика определения размера экспериментального инфаркта миокарда
232 Анализ экспериментально индуцированных нарушений ритма сердца
233 Оценка биохимических маркеров повреждения миокарда в сыворотке крови
24 Компьютерная обработка данных и методы статистического анализа
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
31 Кардиопротективпая эффективность локального и дистантного ишемического прекондиционирования
311 Инфаркт-лимитирующий и антиаритмический эффекты локального и дистантного ишемического прекондиционирования
312 Влияние продолжительности тестовой ишемии на выраженность инфаркт-лимитирующего эффекта локального ишемического прекондиционирования
313 Роль активных форм кислорода в реализации локального и дистантного ишемического прекондиционирования
32 Кардиопротективная эффективность некоторых фармакологических агентов (фармакологического прекондиционирования)
321 Влияние различных видов анестезии на проявления ишемического-реперфузионного повреждения миокарда
322 Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на проявления ишемического-реперфузионного повреждения миокарда
33 Эффективность метаболического прекондиционирования при экспериментальном сахарном диабете типа
34 Прекондиционирование миокарда с помощью физических факторов
341 Пространственное распределение ультразвука в экспериментальном сосуде и характеристики прохождения ультразвука через фантом грудной стенки —
342 Влияние ультразвука на интактное сердце
343 Кардиопротективный эффект ультразвука и локальной гипертермии
344 Роль активных форм кислорода и АТФ-чувствительных калиевых каналов в реализации прекондиционирования, индуцированного ультразвуком
35 Кардиопротективная эффективность ишемического посткондиционирования миокарда
36 Значимость биохимических маркеров повреждения миокарда для оценки эффективности пре-и посткондиционирования
Введение:
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца представляет собой чрезвычайно широко распространенное заболевание и является основной причиной летальности и инвалидизации в большинстве промышленно развитых стран мира. Изучение эндогенных и экзогенных (фармакологических, физических) кардиопротективных воздействий в последние годы привлекает к себе значительное внимание исследователей.При этом наиболее важная информация о механизмах, лежащих в основе подобных воздействий, может быть получена при анализе результатов экспериментальных работ.Феномен локального ишемического прекондиционирования миокарда, впервые описанный в конце 80-х годов (Murry Е. et al., 1986) и подразумевающий повышение устойчивости сердца к ишемическому повреждению после создания кратковременных эпизодов ишемииреперфузии миокарда, вызвал очень большой интерес среди специалистовкардиологов. Молекулярным механизмам локального прекондиционирования посвящено большое количество публикаций, однако выраженный защитный потенциал данного феномена по целому ряду причин трудно применим в клинической практике. В то же время, гораздо более реальной представляется перспектива практического использования варианта прекондиционирования миокарда, возникающего после короткого эпизода ишемии-реперфузии анатомически удаленного от сердца органа (почки, тонкой кишки, скелетной мышцы) и называемого дистантным ишемическим прекондиционированием (Gho В. et al., 1996). Механизмы дистантного прекондиционирования в настоящее время изучены недостаточно. В частности, остается неизвестным, имеются ли принципиальные отличия в путях передачи карднопротективного сигнала от ишемизированного органа к сердцу в зависимости от функциональных и анатомических особенностей данного органа. Немногочисленны сведения о роли активных форм кислорода в реализации кардиопротективных эффектов дистантного прекондиционирования.Согласно современным представлениям, эндогенный кардиопротективный ответ, проявляющийся ростом устойчивости миокарда к ишемии-реперфузии, может быть индуцирован с помощью некоторых неишемических стимулов, не требующих инвазивного вмешательства. Данное направление находится в стадии интенсивной разработки и может включать использование некоторых фармакологических препаратов, имитирующих эффекты прекондиционирования (Downey J. М., Cohen М. V., 2006), и физических факторов, активирующих определенные • звенья внутриклеточных сигнальных систем, ответственных за увеличение устойчивости миокарда к ишемии-реперфузии (Domenech R., Macho P., 1998).Инфаркт миокарда у большинства пациентов развивается на фоне сопутствующих хронических заболеваний. Это обстоятельство затрудняет экстраполяцию экспериментальных данных, полученных на здоровых животных, на клиническую практику. Весьма ограниченное количество работ посвящено исследованию прекондиционирования на фоне экспериментально индуцированных фоновых заболеваний, таких как артериальная гипертензия и сахарный диабет.-Однако, имеющиеся данные говорят о том, что влияние этих заболеваний на реализацию эффектов прекондиционирования неоднозначно. Например, сахарный диабет 2 типа у крыс не влияет на устойчивость миокарда к ишемии или понижает ее (Kristiansen S. В. et al., 2004), тогда как сахарный диабет 1 типа, по данным некоторых авторов, сопровождается повышенной устойчивостью миокарда крыс к ишемии (Ravingerova Т. et al., 2000). Эти результаты позволяют трактовать имеющие место при диабете 1 типа метаболические изменения как одну из малоизученных форм кардиопротективного ответа, называемого метаболическим прекондиционированием.Понятие ишемического посткондиционирования подразумевает уменьшение выраженности реперфузионного повреждения миокарда, возникающего в результате создания нескольких коротких эпизодов ишемии в раннем реперфузионном периоде. Концепция посткондиционирования миокарда была сформулирована сравнительно недавно: первое исследование, доказывающее инфаркт-лимитирующую эффективность прерывистой реперфузии, было опубликовано в конце 2003 года (Zhao Z. Q. et al., 2003). В связи с этим, степень выраженности различных кардиопротективных эффектов посткондиционирования, оптимальные протоколы его воспроизведения и молекулярно-клеточные механизмы данного феномена являются малоизученными. В то же время, есть основания полагать, что посткондиционирование миокарда может иметь гораздо больший выход в практическую медицину, чем классическое прекондиционирование.Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что пре- и посткондиционирование обладают значительным эндогенным кардиопротективным потенциалом, пути использования которого в клинике остаются не до конца разработанными. Дальнейшее изучение феноменов пре— и посткондиционирования способствует решению важных в практическом смысле вопросов, связанных с созданием новых методов ограничения степени ишемического и реперфузионного повреждения миокарда.Цель исследования: исследовать кардиопротективные эффекты и изучить отдельные механизмы ишемического, фармакологического и метаболического прекондиционирования, прекондиционирования с помощью физических факторов и ишемического посткондиционирования миокарда.Задачи исследования: 1. Сравнить эффективность различных способов защиты сердца от ишемического и реперфузионного повреждения.2. Изучить роль активных форм кислорода в реализации эффектов локального и дистантного ишемического прекондиционирования миокарда.3. Изучить кардиопротективные эффекты некоторых фармакологических агентов (фармакологического прекондиционирования), в частности, ингаляционных анестетиков, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.4. Исследовать кардиопротективные эффекты метаболического прекондиционирования миокарда при экспериментальном сахарном диабете и проанализировать эффекты сочетанного использования метаболического и ишемического прекондиционирования миокарда.5. Исследовать влияние малоинтенсивного ультразвука на функциональное состояние интактного сердца и оценить возможность использования ультразвука в качестве триггера прекондиционирования.6. Изучить роль активных форм кислорода и АТФ-чувствительных калиевых каналов в реализации эффектов прекондиционирования миокарда, индуцированного ультразвуком.7. Оценить эффективность инфаркт-лимитирующего и антиаритмического действия ишемического посткондиционирования миокарда. , Научная новизна. В проведенном исследовании впервые предпринята попытка систематизировать данные об эффективности различных вариантов прекондиционирования, а также ишемического посткондиционирования в отношении разных аспектов ишемического и реперфузионного повреждения миокарда.Проведена сравнительная характеристика выраженности инфарктлимитирующего и антиаритмического эффектов пре— и посткондиционирования. Впервые исследована инфаркт-лимитирующая эффективность локального ишемического прекондиционирования в зависимости от продолжительности тестовой ишемии.Показано, что активные формы кислорода играют важную роль в реализации эффекта локального ишемического прекондиционирования, но не участвуют в реализации аналогичного эффекта дистантного прекондиционирования.Получены новые данные, свидетельствующие об отсутствии значимого кардиопротективного эффекта ингаляционных галогенсодержащих анестетиков. Установлено, что использование ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента приводит к потенциации инфаркт-лимитирующего эффекта ишемического прекондиционирования.Впервые доказана возможность использования терапевтического ультразвука в качестве триггера прекондиционирования миокарда. Кроме того, впервые продемонстрировано, что кардиопротективный эффект, вызванный терапевтическим ультразвуком, зависит от функции АТФчувствительных калиевых каналов, но, в то же время, реализуется без участия активных форм кислорода.В работе получены новые свидетельства наличия эндогенного кардиопротективного фенотипа (метаболического прекондиционирования) при экспериментальном сахарном диабете 1 типа. Показано, что эффективность ишемического прекондиционирования при диабете резко снижена.Впервые продемонстрирован антиаритмический эффект ишемического посткондиционирования в отношении персистирующих реперфузионных тахиаритмий.Научно-практическая значимость. Теоретическое значение работы состоит в том, что на основании полученных данных обоснована концепция о неспецифическом характере фактора, вызывающего повышение устойчивости миокарда к ишемическому и реперфузионному повреждению за счет предшествующего ему сублетального повреждения миокарда.Полученные результаты могут служить основанием для более активного внедрения некоторых методов пре- и посткондиционирования в клиническую практику с целью защиты миокарда от основных проявлений ишемического и реперфузионного повреждения.Результаты и выводы диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре патофизиологии с курсом клинической патофизиологии и кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».Основные положения, выносимые на защиту: 1. Прекондиционирование миокарда - универсальный феномен, вызываемый широким спектром факторов, оказывающих слабое повреждающее действие на сердце: кратковременной локальной и дистантной ишемией-реперфузией, фармакологическими препаратами, изменениями метаболизма и физическими факторами.2. Локальное ишемическое прекондиционирование оказывает наиболее выраженный кардиопротективный эффект в сравнении с другими изученными видами прекондиционирования.3. Прерывистая реперфузия миокарда после длительной ишемии (посткондиционирование) обеспечивает более слабый кардиопротективный эффект, чем прекондиционирование.4. Ведущее значение в реализации различных видов прекондиционирования имеет активация АТФ-чувствительных калиевых каналов.5. Кардиопротективные эффекты изученных видов прекондиционирования могут суммироваться или не усиливать действие друг друга.Апробация работы. Основные положения работы доложены на заседаниях кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», на заседании Санкт-Петербургского научного общества патофизиологов 31.10.2006, на юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона, посвященной 60-летию РАМН (Санкт-Петербург, 2004), на межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2006), на ежегодной конференции Скандинавского общества исследований в области кардиоторакальной хирургии (Гейло, Норвегия, 2004), на V, международном конгрессе патофизиологов (Пекин, Китай, 2006) По материалам диссертации опубликовано 37 научных работ.Получено 3 свидетельства об официальной регистрации программ для ЭВМ и 1 свидетельство на полезную модель (в том числе). По теме диссертации внесено 3 рационализаторских предложения.Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 52 рисунками. Указатель литературы содержит 429 наименований (80 отечественных и 349 зарубежных авторов).
