Справка: Османов, Злавдун. Алкалоиды Nitraria sibirica Pall. : Дис. канд. химические науки : 02.00.10 Ташкент, 1985 c. :
Объем: стр.
Информация: Ташкент, 1985
Содержание:
Стр, ВЕДЕНИЕ ШША I ОБЗОР ЛИТЕРАТУШ
1 Спиропщеридиноше алкалоиды гистрионикотоксинового рада
12 О опиропиперидиновых алкалоидах эритринового ряда
1 3 Имддазольные алкалоиды им П ОБСУЖДЕБЙЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
2 Алкалоиды Nitrar ia s ib i r i ca Pall
22 Строение изонитрамина и нитрамина
23 Строение сибирина
24 d Д-нитрамин «
25 Строение нитрабирина
26 Строение сибиринина
27 ХиназолйНОБые алкалоиды ПАВА Ш ЭКС11ЕРЙ1#]НТАЛБНАЯ ЧАСТЬ 5 Ы В О Д Ы J : 6 И Т Е Р А Т У Р А -^ о "*
Введение:
Познание процессов, протекающих в растениях, во многом зависит от развития биоорганической химии, объединяющей все классы органических соединений, составляющих целостный организм. Растения являются богатым источником разнообразных и уникальных по строению природных веществ. Заметное место в ряду этих веществ принадлежит алкалоидшл, охшзывающим и по сей день существенное влияние на развитие органической химии в целом.Химическое изучение алкалоицов растений рода litraria (селитрянки) семейства Zygophyiiaceae (парнолистниковые) начато в 60-х годах и является частью целенаправленного химического и биологического исследования алкалоидов флор1 Средней Азии, проводимого в Институте химии растительных веществ АН УзССР. На земном шаре описано 8 видов селитрянки, 3 из которых произрастают в нашей стране. Они широко распространены в пустынных районах Средней Азии и представляют собой раскидистый кустарник с диаметром кроны до I м и более. В некоторое странах он используется для укрепления песков в пустынных зонах. Плоды издавна употреблялись местным населением в пищу. Мелщу тем, химические компоненты Mtraria до недавнего времени оставались совершенно не изученными. Исследованиями сотрудников лаборатории химии алкалоидов показано, что виды H.schoberi и N.komarovii ЯВЛЯЮТСЯ ИСТОЧНИКОМ Необычных в структурном отношении и перспективных в плане биологической активности алкалоидов. Так, нитрарин и комаровидинин представляют собой органические основания с новой гетероциклической системой. Среди выделенных атпсалодлов были выявлены препараты, имеющие преимущества перед применяемыми ныне в медицине. С другой стороны, замечен интересный - 4 « факт: растение N.schoberi прод^тцирует как индольные, так и насыщенные спироциклические систеш, тогда как в N.komarovii обнаружены только индольные алкалоиды.Вышеизложенное дает основание считать химическое исследование ранее неизученного вида N.sibirica актуальной задачей, решение которой связано с необходимостью: - Разработать оптш/1альный метод экстракции и разделения смеси алкалоидов N.slbirica. - Изучить динамику накопления сушда алкалоидов в зависимости от периода вегетации и органа растения и на основе этого выработать рекомендации по оптимальному времени сбора растения. - Исследовать химическую стр5гктуру новых алкалоддов, содержащихся в N.sibirica . Изучить их химические свойства. - Обеспечить фармакологические испытания основных компонентов суммы. - Изучить на алкалоддоносность растение СупотоПгш songaricum, паразитирущее на Nitraria.В настоящей работе излагаются результаты исследования растения N.slbirica , а ташсе растения Cynomorium songaricum.Впервые из растения N.sibirica выделено 16 алкалоидов, в том числе II новых. Установлена структура и стереохшлия 5 новых оснований. Для одного алкалоида предложено наиболее вероятное строение. Исследованные соединения составили rjynny веществ, в основе которЕзх лежит новая гетероциклическая система 2-азаспиро/5,5/-ундекана. 5 оснований идентифицированы с известными. Впервые показано, что растение Cynomorium songaricum, паразитирующее на Mtraria , содержит ряд алкалоидов, продуцир7"емых материнским растением. - 5 Выделенные алкалоиды отнесены к трем новым, уникальным типал1 спиропипервдиновых алкалоидов, неописанных ранее в литературе. Поэтому в литературном обзоре обсуждаются наиболее близкие по строению спиропиперидиновые алкалоиды гистрионикотоксинового ряда, здесь же мы вкратце изложили данные по эритриновым алкалоидам, которые также мо}кно отнести к спиропиперидиновым основаниям, и имидазольные алкалоиды.Научную консультацию по данной работе осуществил членкорр. АН СССР Юнусов С Ю . - 6 ТЛкШ I. ОБЗОР ЛИТЕРА1УШ. I.I. Спиропиперидиновые алкаловды гистрионикоГистрионикотоксин (I) и изодигидрогистрионикотоксин (П) (табл.1) - первые представители нового класса спиропиперидиновых алкалоидов, содерЕсапше ацетиленовые и алленовые заместители. Они выделены в I97I году из ядовитых шкурок лягушек Dendrobates Mstrionicus /I/, встречащихся В тропичесКИХ лесах Ежной Колумбии, достигал северного Эквадора. Струтстура и абсолютная конфигурация I и П были установлены рентгеноструктурным анализом /1,2/.И _ Н У н ^ н 1 ^-[<«% ни н Гистрионико токсин является (2рЕ,6з,7рз,8аз)-7-(цис-1-бутен-3-инил)-8-гидрокси-2- (цис-2-пентен-4-инил)-1-азаспиро /5.5/ ундеканом; в изодигидрогистрионикотоксине ацетилен-2-пентенинильная боковая цепочка заменена аллен-2(3,4-пентадиенильным) заместителем и алкалоид имеет следующую стререохимию (2pS,6S,7pS,8aS)-7-(цис-1-бутен-3-инил)-8-гидрокси-2-(3,4пентадиенил)-1-азаспиро /5.5/унде1сана.Кроме того, абсолютная конфигурация I была подтвервдена методом дисперсии оптического вращения гидробромида I /3/. Б этой же работе показан схематический путь биосинтеза гистрионйкотоксша, как производного предшественника с 19-ю - 7 углеродными атомами (Ш).Близость дчук гетероатомов.и -I и гидроксила при 0-8 в молекуле гистрионикотоксина делает его, по мнению авторов, потенциальным кандидатом в препараты с холинергическои активностью, В 1974 году были выделены еще четыре аналога ацетиленового I и алленоБого П алкалоидов из экстракта шкурок ядовитой лягушки. Dendrobates histrionicus А / И охарактеризованы как неодигидрогистрионикотоксин, тетрагидрогистрионикотоксин, изотетрагидрогистрионикотоксин и октагидрогистрионикотоксин (табл.Х). Дальнейшее изучение этого вида привело к открытию еще двух новых спирошшеридиновых алкалоидов /5/ - аллодигидрогистрионикотоксина и аллотетрагидрогистрионикотоксина (табл. I).Спиропиперидиновые алкалоиды, приведенные в таблЛ, относятся к группе гистрионикотоксина (I) и различаются только степенью ненасыщенности боковых цепей, расположенных в положениях 0-2 и С-7. Поэтому, мы сочли достаточным подробнее остановиться только на самом гистрионикотоксине. В I оба шестичленных кольца имеют конфорглацию кресла, уплощенного по сравнению с идеальным. Конфигурация спироуглеродного атома С-6 близка к тетраэдру. Обе ненасыщенные боковые цепочки имеют - 10 цис-конфигурацию при двойной связи. Кроме того, в молекуле хлоргидрата I осуществляются водородные связи типаи-Н О т-Н CI и 0-Н 01 /I/.УФ-спектр I содержит один максимум поглощения при 224 нм (Е 15500). Для других спиропиперидиновых алкалоидов этого ряда также характерно такое поглощение, кроме октагидрогистрионикотоксина, прозрачного в УФ области.Вероятный путь масс-спектрометрического распада I представлен на схеме I /4/. Подобная фрагментация наблщдается у различных ДИ-, тетра- и додекагидрогистрионикотоксинов. Во всех этих соединениях максимальным по интенсивности является пик с m/z 96, за исключением октагидрогистрионикотоксина, у которого масс-спектрометрический распад идет по другому пути, и максимальным в спектре является пик с m/z 178.Если рассматривать IMP-спектры спиропиперидиновых алкалоидов, то они состоят из очень сложных сигналов. В таблице 2 приведены все имеющиеся данные с учетом мультиплетности и констант спин-спинового взаимодействия /4,5/. Здесь можно выделить некоторое сигналы, которые близки для всех алкалоидов гйстрионикотоксинового ряда. Это широкий сигнал протона, геминального к гидроксильной группе; он резонирует в пределах 3,71-3,94 м.д., а также протон, расположенный в ot-положении к атому азота, резонирующие! в области 3,00-3,11 м.д.Ен ф к cd Ен ЕН ЕН ш 4D ЕН ЕН Ш • > 1 ЕН К Ен Ф § ^ Ен О Ф ЕН А Ф Б! Щ а ^ он - 14 ких как УФ-, масс-, Ж - , ШЯР- и рентгеноструктурный анализ.Относительно мало информации имеется по химическим превращениям, В работе / 4 / приводятся данные по каталитическому восстановлению гистрионикотоксина водородом над палладием на угле к додекагдцропроизводному, в то время как применение паляадиевого катализатора Линдлера приводит к смеси дигидро-, тетрагвдро- и гексагидрогистрионикотоксинов. Додекагидрогистрионикотоксин лез> ко переводится в №-метильное производное йодистым метилом в метаноле или ацетонитриле и далее метилируется до четвертичной соли в диметилсул14юксиде. Каталитическое восстановление аллодигидрогистрионикотоксина и аллотетрагддрогистрионикотоксина /5/ таюке приводит к пергдцрогистрионикотоксину (У1). 'Большой интерес химиков к этим алкаловдам объясняется также тем, что они обладают специфической фарь,1акологической активностью. Как указывалось выше, расположение атомов азота и кислорода в этой системе напоминает ацетилхолин, атропин и другие агенты', которые являются активными в холинергических системах /2,10/. Они обладают значительным влиянием на ионную проницаемость в клеточных мембранах /4/. Пергидрогистрионикотоксин (У1) обладает теми же биологическими свойства^ли, что и I, т.е. биологическая активность в этом ряду не зависит от природы боковых цепей. Поэтому интерес представлял синтез пергидропроизводного I, так как природный алкалоид I является синте- 15 тически труднодоступным вследствие лабильности цис-ениновой боковой цепочки, а из природных источников выделяется в малых количествах.До открытия алкалоидов гистрионикотоксинового ряда были известны работы, посвященные получению 1-азаспиро/5,5/ундекановых систем /II-I3/. Интерес к этой системе объясняется тем, что они составляют кольца А и С эритриновых алкалоидов /14-16/, а последние обладают очень сильной курареподобной активностью.Первые синтетические попытки получения скелета гистрионикотоксина были предприняты в работах Туффарелло /17/. А в дальнейшем, в 1975 голу Кори /18/, Киши /19/ и в 1979 году Эванс с сотрудниками /20/ осуществили полный синтез (±) пергидрогистрионикотоксина Л. Б это же вреш было синтезировано одно из природных оснований этого ряда (±)-октагидрогистрионикотоксин /21/. Таким образом, в настоящее время описано несколько методов общего синтеза скелета I. Подробнее остановимся на одном из них.Синтез (±) пергидтюгнстрноникотоксина _У1 .по Киши.Для того, чтобы применить описанный метод в реальном синтезе, мезилат ХУ1 был стереоспецифично синтезирован из X с 3 5 ^ ным выходом посредством шести последовательных операций /19/.Действием гидридом натрия на ХУ1 во влажном бензоле при комнатной температуре получен маслообразный ацилазиридин ХУЛ, который реагирует с дибутилмедыо лития в тетрагидрофуране при комнатной температуре и дает лактал1 ХУШ с 15^ным выходом. Лактам ХУШ превращен в тиолактам XIX с P^s^ при нагревании в бензоле. Последний далее переводится в имин XX под действием бортрибромида в хлористом метилене, затем восстановлением гидридом алюминия в циклогексане получена смесь (±) пергидрогистрионикотоксина (У1) и (±)-эпи-пергвдрогистрионикотоксина (XXI), которые могут быть разделены препаративно на TGX или дробной кристализацией гидрохлоридов.Долгое вреш пергидрогистрионикотоксин не обнаруживался в природных источниках, но в 1982 году Виткоп и соавторы /6/ сообщили о выделении природного (-) пергидрогистрионикотоксина и его (-)-2-депентильного производного. Были иззгчены их электрофизиологические свойства.ХХШ Аналогично гистрионикотоксиновый углеродный скелет превращается в пумилиотоксин С /36/. Хотя ранее высказывались предположения относительно биогенеза Децяробатовых аш^алоидов (I и У) /3/, превращения типа ХХП—^^ ' IШ представляют собой первую экспериментальную демонстрацию того, что спироциклическая система легко может быть превращена в углеродный скелет пумилотоксина G и гефиротоксина (ХХ1У). Биогенетическая взаимосвязь между алкалоддали гдшп гистрионико токсина (I) и гефиротоксина (ХХ1У) /5/ обсуждается также в работе /37/ (см.схему 2).1.2, О спиропиперидиновых алкалоидах эритринового Как отмечалось в предыдзтей главе, спироциклическая система гистрионикотоксина лежит в основе скелета (кольца А и С) довольно большой гхуппы алкалоидов Erythrina. Эти алкалоиды - 20 встречаются во многих видах растений рода Erythrina , произрастающих в тропических и субтропических зонах земного шара /38/, Род Erythrina ОТНОСИТСЯ К семейст:цу Leguminosae , подсемейству Papiiionacea^ Эритриновые алкалоиды обнаружены также в семействе Menispermaceae И Liliaceae.Исследованию алкалоидов Erythrina, разработке методов выделения и анализа /39/, установления химической структуры и их синтезу посвящено много публикаций, в частности обзоре /1416/. Поэтому в настоящей главе мы не преследуем цели полностью осветить химию этого класса оснований, а дадим им лишь краткую характеристику.Эритриновые алкалоиды отличаются высокой физиологической активностью. Они вызывают паралич гладкой мускулатуры, подобно эффекту кураре, а коюсулолидин, в частности, обладает инсектицидной активностью /40/. Интенсивное изучение алкалоидов Erythrina было начато в 1937 году /38/. Тогда авторам удалось выделить около 15 оснований, однако, доказательство их строения оказалось сложной проблемой. Решение было найдено лишь в I95I году, когда Кармак, Мак Кужик и Прелог /41/ предложили новую спироаминнзгю систему ВШ^ШВШ' В настоящее время известно отсоло 100 эритриновых алкалоидов с доказанным строением. По типу химической структур! их можно классифицировать на ряд групп. - 21
